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成为MAH后,才知道细节问题多着呢 药品上市许可持有人(MAH)制度,让精于研发者专注于研发,精于生产者做好生产。企业或者药品研发机构可获得药品注册批文成为持有人,自行生产经营或者委托其他企业(CMO、CSO)进行,减少生产基地重复建设,资源最有效地利用起来。制度很好,很符合当今疾病谱改变、新兴研发公司崛起、外包服务细化等行业趋势。 然而当首家研发企业成为MAH、药品上市准备大展拳脚时,落地的细节问题便来了。 我们从首个进入中国MAH制度的仿制药品种——安必生的孟鲁司特钠片/咀嚼片说起。 安必生公司原是GMP咨询服务、制剂研发服务公司,2009年立项研发自己的仿制药品种孟鲁司特钠制剂。由于没有生产工厂,安必生委托杭州民生滨江制药为其生产企业(CMO)。2015年11月-2016年1月,其孟鲁司特钠咀嚼片和普通片先后获美国FDA批准上市,安必生成为MAH;2016年8月-2018年6月,安必生在国内申报、获批成为MAH,期间正好是MAH制度试点期、也遇上CFDA关于“接受海外BE试验”的(2017)100号文的支持政策;乘着政策东风,安必生成为首个仿制药MAH。 批文有了、委托生产也有,接着便是销售问题。 可是,安必生原是研发公司,营业执照的经营范围不包括药品销售,而药品的招投标必须以生产企业或销售企业为主体。于是想到要修改营业执照的经营范围,工商局则表示“需要有药监局签发的生产许可或经营许可”。回到药监局,药监局表示,这问题太好了,他们也没有考虑到这一块。企业的实践给了监管部门一个很好的反馈,MAH制度落地的各方面、多部门配合问题仍需完善。 经过相关部门的积极协调、快速反应,问题得到及时解决。从2018年8月份获批孟鲁司特钠制剂,到10月份修改了营业执照获得经营许可,顺利赶上12月“4+7集中采购”并中选,安必生一口气打通招标、销售环节,给MAH制度全面铺开提供了很好的案例参考。 其他问题仍然值得思考和进一步解决,如:明确MAH拥有药品销售经营能力、对MAH的经营范围内容有统一的描述;明确MAH在各省市招采活动或国家带量采购活动中的投标主体资格;两票制中,MAH向受托生产企业采购药品开票视为委托加工,不应视为两票制内的购销行为等。 从药品研发到药品全生命周期管理,公司的角色和职责一步步在转变,这要求公司拥有研发能力外的更多能力,如质量管理、风险防控、上市后质量可控持续考察、责任赔偿等能力。同时,监管部门的角色也在改变,从多方面管制中慢慢“缩手”,给持有人营造良好的生存环境,转变观念创新监管。 MAH制度,还在成长的路上。 最后,一起回顾一下:MAH制度试点到全面推广的节点事件。 2015年8月,国务院(2015)44号文,《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》首次提出:开展药品上市许可持有人制度试点,允许药品研发机构和科研人员申请新药。 2015年11月,第十二届全国人大常委会第十七次会议通过《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》。 2016年6月方案正式启动,国务院办公厅发布《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》,10个省市开始撸起袖子加油干,为期3年。 2018年10月26日,《全国人民达标大会常务委员会关于延长授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点期限的决定》,试点原计划结束日延期1年至2019年11月4日。 2019年8月26日,新《药品管理法》直接宣布,MAH制度于当年12月1日,全国推广实施。 至此,MAH制度稳稳坐在《药品管理法》的核心位置。  上述案例素材来自:“2019年MAH制度与合作高峰论坛”安必生创始人雷继峰先生演讲。由药春秋笔录整理仅供同行参考,如有纰漏,请指正。 发布日期:2019-12-04 11:46:53
都MAH了,我是建厂还是建厂呢? 此前,我国生产许可和上市许可“捆绑”在一起,简单描述,我研发了一个药品想要上市,必须得先建个工厂并获得生产许可,只有生产商的身份才能申报药品上市,获得药品批文。 从2015年国务院44号文初次提出“药品上市许可持有人制度(MAH制度)”,经过“3年+延期1年”在10个省市的试点,终于2019年8月26日,新《药品管理法》直接宣布,MAH制度于当年12月1日,全国推广实施。 至此,MAH稳稳坐在《药品管理法》的核心位置。 MAH制度,企业或者药品研发机构均可获得药品注册批文成为持有人,持有人可自行生产经营,或者委托其他生产经营企业进行,持有人对药品整个生命周期内负有主要责任。 此制度主要鼓励了药物研发创新,减少生产基地重复建设,让精于研发者专注于研发,精于生产者做好生产。整体搬迁的奇星药业、集团统一持证再分配生产的微芯药业、创新药获批后委托生产的丽珠制药、一致性评价后急需扩容的信立泰、致君,被视为MAH制度的模板案例。 政策很好,部分企业受到了实质性的益处,这是业界一致认可度。可是,当问起“MAH制度下,你会选择建厂还是CMO(合同加工外包)”的问题,持有人仍然有各种顾虑和想法。 首个进入MAH制度的创新药品种——和记黄埔的呋喹替尼,是用自家的苏州生产基地生产。据悉,早在2012年和记黄埔苏州工业园的生产基地已开始筹建(一般提前3-4年计划投产),当时还没有实行MAH制度,所以建厂了,这是原因之一。此外,全委托CMO生产,对于企业来说失去了生产的控制力,存在一定的风险,这或许又是大多数MAH的顾虑。                                              再看另一个产品,同样是首个,首个进入MAH制度的仿制药品种——安必生的孟鲁司特钠片/咀嚼片。这个品种,是委托杭州民生滨江制药生产的。安必生制药主要从事CRO(合同研发组织)工作,后自主研发制剂,成为持有人。其孟鲁司特钠制剂,2009年立项,2011年委托杭州民生滨江制药为生产企业(CMO),2015年美国获批,再委托美国SR公司(CSO)进行销售。 一个很标准的MAH案例。 在国内获批,安必生依然是选择杭州民生滨江为其CMO。CMO切切实实地帮助初创型MAH因GMP生产基地而带来的经济压力,缩短药品上市时间。 当问起“是否担心CMO中途涨价”时,安必生表示“首先自己具有生产经验,对生产成本有把握;再者,与CMO合作,除了前期充分调研,最好能与CMO发生点-“关系”,例如参股、或者是有过合作知根知底的客户等,确保合作顺利。 从侧面反映出,当前国内MAH委托CMO生产仍有相当多考虑。 首先,当前国内很多第三方CMO公司,不全是纯粹做代加工的,或多或少兼着其他业务,领域划分仍未成熟;在某些领域如大分子领域,CMO、CDMO也在起步阶段,自身平台能力仍在提升中; 再者,MAH委托CMO代加工,需要向其公开所有技术,在尚未构筑很好“防火墙”的情况下,不免担心技术外泄; 此外,委托合同是双方保障,而国内的契约精神尚未达到驱使双方竭力履行合约的程度。 早期CMC阶段,考虑到工艺的特殊性和保证产品上市进度,研发企业在有能力的情况下会选择自己建厂生产,这样也保障了产品后期的质量和成本。另外某些地方政府对建厂会有大力度的扶持,比如地块等。 综上,对于建厂还是使用CMO,没有统一的答案,仍是看自身的发展需要。 当然也有持有人选择折中方案:原料生产用外包,而制剂考虑到要赶上市速度、保证质量等,自己同步建厂比较稳妥。 最后,备有多家CMO,也是保证产能和控制成本的一个方法。 上述素材整理自:中国药学会制药工程专业委员会与Bestmedia主办的“2019年MAH制度与合作高峰论坛”各嘉宾发言。由春秋君笔录整理仅供同行参考,如有纰漏,请指正。再次感谢各位对于MAH制度提出的宝贵看法。 发布日期:2019-12-04 11:44:37

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